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梅利迪斯的不当行为将严重影响她的职业和她与德里克的关系。外科主任理查德·韦伯医生决定承担梅利迪斯的过错并引咎辞职，欧文·亨特医生成为新的外科主任。克里斯蒂娜在是否堕胎这个问题上犹豫不决，亚历克斯对梅利迪斯的所作所为令他变成医院里最不受欢迎的人。马克和莱克西的关系还没有结束，马克、莱克西和杰克森将继续保持事实上的三角关系。杰克森试图追求整形外科职业，而那恰恰是马克的专长。
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影片从朱娜（娜塔莎·雷昂 Natasha Lyonne 饰）的视角出发，展现了一个大家庭中的成员追求真爱的幸福光景。准姐夫霍尔顿（爱德华·诺顿 Edward Norton 饰）一直想找机会向生性浪漫的表姐斯凯勒（德鲁·巴里摩尔 Drew Barrymore 饰）求婚，而后者似乎迷 上了一个有前科的犯罪分子菲利（蒂姆·罗斯 Tim Roth 饰）。生父乔·柏林（伍迪·艾伦 Woody Allen 饰）走出上一段婚姻后一直都保持着单身的状态，直到有夫之妇赛迪尔（朱莉娅·罗伯茨 Julia Roberts 饰）出现，尽管朱娜极力撮合生父与赛迪尔的这段姻缘，但真正的结果只有乔自己能够掌控。妹妹劳拉（娜塔丽·波特曼 Natalie Portman 饰）暗恋着一个几乎不曾有过交流的男生。至于朱娜自己呢，曾经夸下海口绝不谈恋爱的她，居然闪电般地坠入了与一名威尼斯小伙的爱河之中。
爱情就是这样可遇不可求，圣诞节就要来了，这群快乐又善良的人们能否在这个合家团圆的节日之中找到自己的真爱呢？
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乔治为了救人出了车祸被送往医院急救，与此同时伊兹也在与死神搏斗，挣扎着度过了危险期，可最终乔治没能被救下来。随着乔治的突然离去，实习生之间插科打诨的“搞笑午餐时间”一去不复返。贝利成为了外科主治医生，克里斯汀娜和欧文也将迎来第一次正式约会。在克里斯汀娜向欧文大胆表白之后，他们两人的关系似乎进入了卿卿我我的热恋期。凯莉和亚利桑那将因为乔治的离去度过一段互相偎依的日子。
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在理查德和凯瑟琳举办完婚礼三个月后，梅雷迪思搬回了她的老房子，并正在适应与阿米莉亚和玛吉的生活。自从上一季德立克·谢帕德（帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰）发生车祸，梅雷迪斯·格蕾（艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰）选择了不延续丈夫的生命而剧终。下一代“美梦先生”马丁·亨德森(Martin Henderson)宣布加盟，他和格蕾又会擦出怎样的火花？
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西雅图恩典医院的医生们设法帮助刚刚痛失挚爱的伊兹度过难关，并且设法说服她不要轻易放弃来之不易的实习生机会。心力交瘁的梅雷迪斯刚刚认识了兽医芬，好不容易从德里克与其前妻艾迪森的三角纠纷中脱离出来，却又遇到德里克的重新追求，陷入了两难的局面。伯克与克里斯汀娜的感情面临了瓶颈，两人一个高傲冷峻而能干，一个自我封闭但倔强，两个人于处理上下级同时又是恋人的关系上几番波折，是时候对彼此的感情给出确定的答案。刚刚走出感情挫折的乔治遇到女医生凯丽的强烈追求，性格害羞内敛的他又必须应对这段突如其来的关系。就连医院的头号人物，主任理查德也由于跟梅雷迪斯母亲发生的一段婚外情，必须面对妻子的审问从而非常苦恼。
旧爱还是新欢，留下或是离开，爱情还是面包，接受或是拒绝，每个人都面临着自己的选择。西雅图恩典医院的五位实习生又开始了新阶段的磨练，有严厉霸道的上司和五花八门的疑难杂症等着他们。而除了在不同的医务室之间频繁穿梭，解决一个接着一个学术难题之外，还有生活中一大堆的感情、亲情和友情纠葛等着他们去处理。
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格蕾和德里克又是恋人关系了，但因为格蕾在梦里梦见德里克出车祸死去而感到不安，她打算让德里克搬来同住。西雅图仁爱医院在教学医院排名中排到第十二名，医生们对此都不满意。乔治准备重新实习医生的考试。韩自己也想继续改进，使自己能够达到融合进这所教学医院的要求，但她和凯莉总是互相回避。 这是个大雪天，三个衣着华丽的女人送来一位严重的车祸受伤的病人，他们准备参加舞会的路上遇到车祸，司机受了重伤。接着，三个女人的丈夫也因车祸受伤也送到医院。军医欧文实施了紧急救治跟着救护车一起到了医院，很快大家发现其实他是个医术很高的医生。