一次美国南方家族聚会，促使麦凯伦一家放弃在西雅图忙碌快节奏的生活，前往父亲长大的小镇，那里的人们生活节奏慢，到教堂做礼拜是日常的主要活动。麦凯伦一家并不适应南方内陆的生活，尽管如此，他们也在逐渐了解这个他们不曾在意的大家庭。该剧集由艾美奖得主洛雷塔·迪瓦恩(《实习医生格蕾》《杰洛向前冲》）和蒂亚·莫里（《Sister, Sister》《Instant Mom》)主演。

年过30的女作家麦克(伊丽莎白·莱尔 饰演)总觉得自己内心其实是一个老古板。在棕榈泉度过狂欢周末时，独自在一个占卜师那里做了一场冥想，一觉醒来发现自己神奇地变成了七十岁的自己。

每个人都会有自己想隐藏的东西，Riley Parks 也不例外。Riley 是一位单身母亲，住在德克萨斯州的一个小镇上，但她却过着令人震惊的双重生活。一旦她的秘密被曝光，那么将在社区中引起轩然大波，甚至会让她被关进监狱。在她失业的丈夫突然失踪后，Riley Parks 为了维持正常的生活开销，在一家看似传统的日间水疗中心找到了一份工作，成为了一名按摩师。然而，她很快便意识到，这家水疗中心提供的可能不仅仅是按摩治疗。

在上一季中，Riley 的丈夫 Kyle 抛弃了她和他们的孩子，负债累累的 Riley 接受了在德克萨斯小镇的一家日间水疗中心的工作。但当她得知，对一些客户来说按摩师提供的不仅仅是按摩服务后，为了养活孩子，Riley 还是选择通过色情服务来赚取了额外的费用。当 Kyle 要被送进监狱时，Riley 正面临着一些艰巨的法律挑战，她试图通过一个冒险的计划来维系她的家庭。

飞机失事导致Lexie Gray丧生，Mark Sloan也在被救援后因坠机导致的重伤而死亡。几个月后，西雅图的医生们必须调整心态去适应生活的巨大改变。历经空难事件后的Cristina Yang选择重新开始，离开了西雅图到明尼苏达州的梅奥医院任职。随着一组新的实习生的到来，新同事和主治医生们逐渐适应了他们的角色。

在惨剧过后的守夜仪式上，医生们发现每个人的焦虑和神经质都在以各式各样的方式表现出来：Cristina和Owen在生死与共后决定携手走入教堂许下一生誓言，Derek因超速驾驶被捕，Meredith还是没有把当时情绪起伏导致流产的事向已经很自责的Derek坦白。每个人都在试图处理致命暴乱后的身心创伤，都在自身的阴影中苦苦挣扎……

梅利迪斯的不当行为将严重影响她的职业和她与德里克的关系。外科主任理查德·韦伯医生决定承担梅利迪斯的过错并引咎辞职，欧文·亨特医生成为新的外科主任。克里斯蒂娜在是否堕胎这个问题上犹豫不决，亚历克斯对梅利迪斯的所作所为令他变成医院里最不受欢迎的人。马克和莱克西的关系还没有结束，马克、莱克西和杰克森将继续保持事实上的三角关系。杰克森试图追求整形外科职业，而那恰恰是马克的专长。

乔治为了救人出了车祸被送往医院急救，与此同时伊兹也在与死神搏斗，挣扎着度过了危险期，可最终乔治没能被救下来。随着乔治的突然离去，实习生之间插科打诨的“搞笑午餐时间”一去不复返。贝利成为了外科主治医生，克里斯汀娜和欧文也将迎来第一次正式约会。在克里斯汀娜向欧文大胆表白之后，他们两人的关系似乎进入了卿卿我我的热恋期。凯莉和亚利桑那将因为乔治的离去度过一段互相偎依的日子。

本季将继续讲述这群外科医生和他们的导师在西雅图医院发生的故事。伯克辞职了，却没有和克里斯汀娜当面到个别，只是让德里克代为转告。克里斯汀娜表面平静，其实深受打击。梅雷迪斯也有一堆麻烦事，不仅要带着一群实习生跑来跑去，还得面对自己同父异母的妹妹莱克西·格蕾，更要面对那段剪不断理还乱的感情。

西雅图恩典医院的医生们设法帮助刚刚痛失挚爱的伊兹度过难关，并且设法说服她不要轻易放弃来之不易的实习生机会。心力交瘁的梅雷迪斯刚刚认识了兽医芬，好不容易从德里克与其前妻艾迪森的三角纠纷中脱离出来，却又遇到德里克的重新追求，陷入了两难的局面。伯克与克里斯汀娜的感情面临了瓶颈，两人一个高傲冷峻而能干，一个自我封闭但倔强，两个人于处理上下级同时又是恋人的关系上几番波折，是时候对彼此的感情给出确定的答案。刚刚走出感情挫折的乔治遇到女医生凯丽的强烈追求，性格害羞内敛的他又必须应对这段突如其来的关系。就连医院的头号人物，主任理查德也由于跟梅雷迪斯母亲发生的一段婚外情，必须面对妻子的审问从而非常苦恼。 旧爱还是新欢，留下或是离开，爱情还是面包，接受或是拒绝，每个人都面临着自己的选择。西雅图恩典医院的五位实习生又开始了新阶段的磨练，有严厉霸道的上司和五花八门的疑难杂症等着他们。而除了在不同的医务室之间频繁穿梭，解决一个接着一个学术难题之外，还有生活中一大堆的感情、亲情和友情纠葛等着他们去处理。