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Cristina离去之后，Maggie Pierce医生（Kelly McCreary）来到了「Grey-Sloan纪念医院」。Derek似乎已经下定决心要到华盛顿去工作。Meredith试图在家中和医院里同时表现得「一如常态」，但生活中的诸多变化还是让她感觉难以承受。Callie和Arizona对代孕一事达成共识。Amelia偶然听到一个大秘密……Bailey意识到自己必须为Alex争取Cristina留下的医院董事会席位。与此同时，一场可怕的事故导致两名青少年陷入糟糕的情形。
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侦探小说作家Richard Castle (内森·菲利安 Nathan Fillion 饰)什么都不缺:名利、英俊的外表、崇拜者等，但他却对这种生活感到厌倦，处于事业上的瓶颈。在家又被过气演员母亲Martha(Susan Sullivan饰)和十五岁但人细鬼大的女儿Alexis(莫莉·奎恩 Molly C. Quinn 饰)盯紧。自从纽约刑警调查员Kate Beckett (斯坦娜·卡蒂克 Stana Katic 饰)找上他协助调查一连串的凶杀案开始。Richard开始以他的侦探头脑帮助Kate破案。而两人在争执和磨擦中建立默契，甚至感情和爱情……
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梅利迪斯的不当行为将严重影响她的职业和她与德里克的关系。外科主任理查德·韦伯医生决定承担梅利迪斯的过错并引咎辞职，欧文·亨特医生成为新的外科主任。克里斯蒂娜在是否堕胎这个问题上犹豫不决，亚历克斯对梅利迪斯的所作所为令他变成医院里最不受欢迎的人。马克和莱克西的关系还没有结束，马克、莱克西和杰克森将继续保持事实上的三角关系。杰克森试图追求整形外科职业，而那恰恰是马克的专长。
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乔治为了救人出了车祸被送往医院急救，与此同时伊兹也在与死神搏斗，挣扎着度过了危险期，可最终乔治没能被救下来。随着乔治的突然离去，实习生之间插科打诨的“搞笑午餐时间”一去不复返。贝利成为了外科主治医生，克里斯汀娜和欧文也将迎来第一次正式约会。在克里斯汀娜向欧文大胆表白之后，他们两人的关系似乎进入了卿卿我我的热恋期。凯莉和亚利桑那将因为乔治的离去度过一段互相偎依的日子。