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在COVID-19大流行期间，Grey Sloan医院的医生们发现自己身处一个未知的领域，他们努力挽救生命，但是却看不到尽头。梅雷迪思领导着一线工作人员，随但着她救治的病人不断死于病毒，她变得越来越沮丧……理查德完全康复后，重新返回工作岗位，贝利向他表示欢迎，并向他展示了新的安全规程。在同事的干预下，安德鲁接受了躁狂症的治疗，并开始担任医院的主治医生。
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梅根没有死。欧文带着阿米莉亚去见受伤被救回的梅根时，梅根先是假装不认识欧文，把欧文吓了一大跳。梅根看到欧文一脸愕然，才笑了出来与欧文相认。内森知道梅根还活着的消息，也赶去见梅根，了解梅根的伤情，但气氛却显得有些尴尬。梅根腹部的伤口很糟糕，积聚着很多疝气，而且小肠已经成了一团，理查德和贝利都觉得棘手，可格蕾却觉得她能做好这个手术。在给梅根讲解手术之时，理查德建议保守治疗法，可梅根不接受保守治疗，她接受了格蕾的手术，并说明她痊愈之后，就要回伊拉克，因为她领养的儿子法鲁克在那里。
新的一批住院实习医生到医院学习，可全都躲在办公室里看手机，根本没有学习的动力，让理查德和贝利都很无奈。理查德把实习医生都带出去，介绍医院的情况，实习医生坎迪斯则一直重复他所说的话，并将话给录了下来。理查德因为一直被坎迪斯打扰，让坎迪斯收起手机，这时正好送来一个急救病人，而所有实习医生见血之后，不是尖叫就是晕了过去……
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飞机失事导致Lexie Gray丧生，Mark Sloan也在被救援后因坠机导致的重伤而死亡。几个月后，西雅图的医生们必须调整心态去适应生活的巨大改变。历经空难事件后的Cristina Yang选择重新开始，离开了西雅图到明尼苏达州的梅奥医院任职。随着一组新的实习生的到来，新同事和主治医生们逐渐适应了他们的角色。
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在惨剧过后的守夜仪式上，医生们发现每个人的焦虑和神经质都在以各式各样的方式表现出来：Cristina和Owen在生死与共后决定携手走入教堂许下一生誓言，Derek因超速驾驶被捕，Meredith还是没有把当时情绪起伏导致流产的事向已经很自责的Derek坦白。每个人都在试图处理致命暴乱后的身心创伤，都在自身的阴影中苦苦挣扎……
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暴风雨虽然过去，但医院的医生们不得不面对它造成的破坏。一场巨大的泥石流导致一批急救人员和市民重伤，医院里更加人满为患，已经人手短缺的急诊室不得不再打一场硬仗。Richard在受到严重电击后仍然昏迷在地下室，Bailey派Shane去找他。然而，Shane又将任务交给了Heather。Heather在地下室地板上发现了Richard，但当她匆忙赶去帮助他时，她也触电了……
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Cristina离去之后，Maggie Pierce医生（Kelly McCreary）来到了「Grey-Sloan纪念医院」。Derek似乎已经下定决心要到华盛顿去工作。Meredith试图在家中和医院里同时表现得「一如常态」，但生活中的诸多变化还是让她感觉难以承受。Callie和Arizona对代孕一事达成共识。Amelia偶然听到一个大秘密……Bailey意识到自己必须为Alex争取Cristina留下的医院董事会席位。与此同时，一场可怕的事故导致两名青少年陷入糟糕的情形。
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梅利迪斯的不当行为将严重影响她的职业和她与德里克的关系。外科主任理查德·韦伯医生决定承担梅利迪斯的过错并引咎辞职，欧文·亨特医生成为新的外科主任。克里斯蒂娜在是否堕胎这个问题上犹豫不决，亚历克斯对梅利迪斯的所作所为令他变成医院里最不受欢迎的人。马克和莱克西的关系还没有结束，马克、莱克西和杰克森将继续保持事实上的三角关系。杰克森试图追求整形外科职业，而那恰恰是马克的专长。
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在这一季里面，杰克·鲍尔戒掉了在第三季中染上的毒瘾，并且离开了CTU而开始为国防部长工作。但是杰克始终摆脱不了与CTU的联系，剧集一开始一场恐怖袭击造成的列车出轨事故使CTU不得不召回杰克对此事进行调查。
才深入调查此事没多久，杰克就发现恐怖分子的下一个目标就是国防部长。经过杰克的努力，好不容易解救了被绑架的国防部长，化解了这次危机。原本以为可以松一口气的杰克，却发现刺杀国防部长只是恐怖分子设置的一个扰乱CTU调查的小环节。
恐怖分子的真正目的是控制全美国的核电站，通过让核电站超负荷运转引起核泄漏进而威胁全美国，危机这才真正上演……