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在理查德和凯瑟琳举办完婚礼三个月后，梅雷迪思搬回了她的老房子，并正在适应与阿米莉亚和玛吉的生活。自从上一季德立克·谢帕德（帕特里克·德姆西 Patrick Dempsey 饰）发生车祸，梅雷迪斯·格蕾（艾伦·旁派 Ellen Pompeo 饰）选择了不延续丈夫的生命而剧终。下一代“美梦先生”马丁·亨德森(Martin Henderson)宣布加盟，他和格蕾又会擦出怎样的火花？
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琼森（凯拉·塞吉维克 Kyra Sedgwick 饰）由亚特兰大远赴洛杉矶，担任特别罪案调查组的代理警长一职，专门调查那些令警方赶到棘手、让媒体赶到兴奋的凶杀案。这听起来风光无限的职位真正干起来却麻烦多多，因为琼森要面对的手下，是一帮固执的大男人，他们各有各的性格和想法，并且都自认为自己才是最聪明的那一个。 然而，随着时间的推移，琼森渐渐获得了警探们的认可和信任，每一次，她都能够凭借着自己独特的智慧和手段，从那些穷凶极恶的犯罪分子口中套出她想要得到的确凿证据，甚至有一些看似无解的案件，只有琼森一人能够破解。在琼森的带领下，整个调查组的气势愈发高涨
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第四季的剧情接着第三季结束的地方继续，囚犯们在集体越狱后在附近的湖里戏水 ，亚历克斯在温室里面对一个来势汹汹的狱警……在新的工作人员和囚犯安顿下来后，卡普托发现他担任监狱长的新角色遇到了困难。
原有的囚犯被召集回营地，一旦所有人都被抓起来，大批新的囚犯涌入会让每个人都头疼。
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西雅图恩典医院的医生们设法帮助刚刚痛失挚爱的伊兹度过难关，并且设法说服她不要轻易放弃来之不易的实习生机会。心力交瘁的梅雷迪斯刚刚认识了兽医芬，好不容易从德里克与其前妻艾迪森的三角纠纷中脱离出来，却又遇到德里克的重新追求，陷入了两难的局面。伯克与克里斯汀娜的感情面临了瓶颈，两人一个高傲冷峻而能干，一个自我封闭但倔强，两个人于处理上下级同时又是恋人的关系上几番波折，是时候对彼此的感情给出确定的答案。刚刚走出感情挫折的乔治遇到女医生凯丽的强烈追求，性格害羞内敛的他又必须应对这段突如其来的关系。就连医院的头号人物，主任理查德也由于跟梅雷迪斯母亲发生的一段婚外情，必须面对妻子的审问从而非常苦恼。
旧爱还是新欢，留下或是离开，爱情还是面包，接受或是拒绝，每个人都面临着自己的选择。西雅图恩典医院的五位实习生又开始了新阶段的磨练，有严厉霸道的上司和五花八门的疑难杂症等着他们。而除了在不同的医务室之间频繁穿梭，解决一个接着一个学术难题之外，还有生活中一大堆的感情、亲情和友情纠葛等着他们去处理。
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格蕾和德里克又是恋人关系了，但因为格蕾在梦里梦见德里克出车祸死去而感到不安，她打算让德里克搬来同住。西雅图仁爱医院在教学医院排名中排到第十二名，医生们对此都不满意。乔治准备重新实习医生的考试。韩自己也想继续改进，使自己能够达到融合进这所教学医院的要求，但她和凯莉总是互相回避。 这是个大雪天，三个衣着华丽的女人送来一位严重的车祸受伤的病人，他们准备参加舞会的路上遇到车祸，司机受了重伤。接着，三个女人的丈夫也因车祸受伤也送到医院。军医欧文实施了紧急救治跟着救护车一起到了医院，很快大家发现其实他是个医术很高的医生。