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格蕾和德里克又是恋人关系了，但因为格蕾在梦里梦见德里克出车祸死去而感到不安，她打算让德里克搬来同住。西雅图仁爱医院在教学医院排名中排到第十二名，医生们对此都不满意。乔治准备重新实习医生的考试。韩自己也想继续改进，使自己能够达到融合进这所教学医院的要求，但她和凯莉总是互相回避。 这是个大雪天，三个衣着华丽的女人送来一位严重的车祸受伤的病人，他们准备参加舞会的路上遇到车祸，司机受了重伤。接着，三个女人的丈夫也因车祸受伤也送到医院。军医欧文实施了紧急救治跟着救护车一起到了医院，很快大家发现其实他是个医术很高的医生。
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神盾局成功打破“时间轮回”让地球免于毁灭的灾难，然而他们所付出的代价也是巨大的。失去了敬爱的领袖菲尔·考森，整个队伍强忍着悲痛继续奋斗。一年后，众人中功绩最大的麦克接替了局长的职责，除了应对地球的潜在威胁以外，他们还要深入外太空，去查找随着轮回打破而“失散”的费兹。太空中，找寻费兹的旅程如同大海捞针、危机四伏。而在地球上，一些不合常理的神秘事件也引起了神盾局的注意，地球又将迎来另一个潜在的存亡危机。