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凡妮莎·凡·海辛(Vanessa Van Helsing)是亚伯拉罕·凡·海辛(Abraham Van Helsing)的后裔，她刚从假死的昏迷中醒来。三年前，黄石火山爆发将世界笼罩在灰烬中，火山灰挡住了阳光，让吸血鬼在人类中肆虐。凡妮莎是人类最后的希望，因为她独特的血液成分赋予她将吸血鬼变成人类的能力。有了这个秘密武器，凡妮莎成了吸血鬼的首要目标，她被一名海军陆战队员和救了她的医生保护着。在这末日之中，凡妮莎将带领众人一起抵抗困扰世界许久的吸血鬼。
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第五季的剧情将分两条时间线展开。在第一条时间线中，留在岛上的幸存者经历了不断的时间跳跃，知道他们最终留在了1974年，达摩计划正在进行中。第二条则继续之前的时间，在“Oceanic 6”逃离岛屿后，他们尝试着恢复到了之前的正常生活。3年后，时间到了2007年，“Oceanic 6”乘坐Ajira航空316航班返回了小岛，航班上的部分乘客回到了1977年，而其他人则留在了2007年。回到1977年的几人同当时已经加入达摩计划3年之久的幸存者们回合，他们决定改变过去，以阻止815航班在未来的坠毁。
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在凯西处理道森前往波多黎各寻求救援后果的时候，芝加哥51号消防队迎来了一名新的护理人员——艾米丽·福斯特，她将加入团队接替61号救护车上的道森。博登在试图为消防队洗清名誉时，与助理副局长戈尔希发生了冲突，戈尔希显然是新任局长葛瑞森的马屁精。
当凯西忙完了一切回来后，却发现道森正在那里进行道别……