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惨烈的芝加哥大战，汽车人虽然成功击退了霸天虎的入侵，却也让地球人对他们失去了应有的信任与尊重。由美国中情局组建的墓风部队对所有的变形金刚进行无差别的猎杀，一时间汽车人和霸天虎全都在地球不见了踪影。某天，居住在得州的落魄机械发明家凯德·伊格买回来一辆破旧的卡车车头，谁知那竟是处在休眠中的汽车人首领擎天柱。
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影片围绕间谍小说作家叶利·康韦（布莱丝·达拉斯·霍华德 Bryce Dallas Howard 饰）的作品展开。叶利的小说讲述神秘特工阿盖尔（亨利·卡维尔 Henry Cavill 饰）及其瓦解全球间谍集团的任务，而小说中的情节却意外开始与真实间谍组织的秘密行动出现惊人 的一致。在特工艾登（山姆·洛克威尔 Sam Rockwell 饰）的陪同下，叶利带着猫咪阿尔菲（Chip 饰）穿越世界，竭力赶在间谍组织的杀手们行动之前化解危机，此时小说的虚构世界与现实之间的界限开始变得模糊不清。随之而来的是一场跨越全球的冒险。
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故事发生在17世纪，传说中海盗最为活跃的加勒比海风趣迷人的杰克船长（约翰尼·德普 饰），是活跃在加勒比海上的海盗，拥有属于自己的“黑珍珠号”海盗船。对他来说，最惬意的生活就是驾驶着“黑珍珠号”在加勒比海上游荡，自由自在的打劫过往船只。但不幸的是，他的仇敌，老谋深算的巴罗萨船长（杰弗里·拉什 饰）偷走了他的“黑珍珠号”。巴罗萨是一个无恶不作的坏蛋，他抢劫了杰克的“黑珍珠号”后，更加猖狂，在加勒比海上横行霸道，一时成为整个加勒比海的霸主。一次，巴罗萨一伙袭击了罗亚尔港小镇，还绑架了总督的女儿伊丽莎白（凯拉·奈特莉 饰）。伊丽莎白青梅竹马的铁匠学徒威尔（奥兰多·布鲁姆 饰）想方设法救出了狱中的杰克，偷来英国皇家舰队最快的“拦截号”军舰迅速向“黑珍珠”追去……
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美国海军下属“海豹”特种突击队队长沃特斯（布鲁斯·威利斯 Bruce Willis 饰）带领一支小分队前往非洲密林执行命令：把在当地进行紧急医护工作的莱娜医生（莫妮卡·贝鲁齐 Monica Bellucci 饰）营救出来。小分队很快找到了莱娜医生，但在最后关头莱娜医生提出要把这里的70个难民一起转移的要求，否则自己也不会离开。沃特斯犯难了，非洲原始丛林天险众多，而且有剧毒莫测的野生动物，小分队人数不够，如何带着70个老弱病残逃离？然而人道主义最终打了胜仗，这支小分队在前有丛林、后有追兵的情况下带领这浩浩荡荡几十人开始了转移的道路，一个接一个的士兵倒下，生命的价值在这里人人平等。
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上世纪70年代，一支集结了科考队员、探险家、战地摄影记者、军人的探险队，冒险前往南太平洋上的神秘岛屿——骷髅岛。他们的到来惊扰了岛上之神——史上最大金刚。经过一番惨烈的激战之后，探险队员散落在了岛屿各处。此时，队员们才意识到这次探险并不是一次单纯的科考任务，而是去探索怪兽存在的证明。在这片与世隔绝、危险密布的丛林，无数怪异的史前生物暗藏其中，时刻危及着他们的生命。队员们还遇到了神秘的原始部落，金刚的身世和其守护岛屿的原因也被逐渐揭开，原来，恐怖阴森的骷髅岛上还蛰伏着更凶狠残暴的怪兽……
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因故在伦敦盘桓期间，杰克·斯派罗船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）被英国国王的士兵抓住。原来传说中的“不老泉”重现世间，为了赶在西班牙之前得手。英国国王乔治二世（Richard Griffiths 饰）希望杰克和巴波萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）联手出海寻找。倔强傲慢的杰克断然拒绝，阴差阳错进入了假杰克船长的巢穴，更由此邂逅了旧老情人安吉莉卡（佩妮洛普·克鲁兹 Penélope Cruz 饰）。各种因素促使迫使他加入了安吉莉卡的船队，更和她的父亲——臭名昭著海盗“黑胡子”（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）搅在了一起。新的冒险就在这纷乱中展开，无数的危险和诱惑等在大海的另一边……