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幸存者们发现岛上存在神秘建筑入口，在杰克（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）的带领下进行探索，强制进入舱门后，发现里面竟然有人，且是杰克曾经在现实中有过一面之缘的戴斯蒙德（亨利·伊恩·库斯科 Henry Ian Cusick 饰），如同看到救星一般，戴斯蒙德留下一串数字密码便跑掉了，而杰克一行则需要接替他的任务——每隔108分钟输入密码以关掉警报。在舱门中，幸存者们找到充足食物，也由一卷录影带了解到这座孤岛的背景，似乎和某个失败的实验有关。另一方面，扎起竹筏试图离开岛屿的迈克尔（哈罗·佩里纽 Harold Perrineau 饰）等人并没有成功驶向深海，而是被潮水带到岛的另一边，发现还有一群机尾的幸存者，他们挟持着迈克尔等人慢慢向营地靠近……
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第三季的后半部分，掌握着Ben的生死的Jack似乎占据了优势。他要求释放Kate和Sawyer，让他们平安返回小岛，而他将留下来。但Jack真实的动机是什么呢？Kate终于在Jack和Sawyer之间作出了选择，她的感情是真实的吗？Juliet作出了一个危险的决定。Eko死后，Locke对岛上之谜的探求使Sayid相信，他的动机并不是幸存者。Sun和Jin在庆祝新生命的到来，孩子究竟是不是Jin的呢？Charlie对Claire和她的孩子Aaron重新友好起来之时，Desmond丢向他的炸弹永远改变了他的命运。舱门破裂电磁波泄露之后将会对小岛以及外面的世界产生怎样的影响？PennyWidmore能找到小岛和她的挚爱Desmond吗。幸存者们能不能找到联系外界的方法呢？救援即将到来，幸存者们不知道能否相信Charlie临终前的警告。救援船上的人的身份也许并不是如他们所言，这些落难的漂流者再次产生分歧。朋友，家人，敌人，陌生人，为了生存，不仅要克服恶劣的自然环境更要对抗神秘的力量。90余天的荒岛生涯告诉他们，危险和未知在岛上随处可见，信任的人随时可能翻脸。即使英雄也会有不可告人的秘密...FromJ.J.Abrams,thecreatorofAlias,andDamonLindelof(CrossingJordan)comesanaction-packedadventurethatwillbringouttheverybestandtheveryworstinthepeoplewhoarelost.Outoftheblackness,thefirstthingJack(MatthewFox,PartyofFive)sensesispain.Thenburningsun.ABambooforest.Smoke.Screams.Witharushcomesthehorribleawarenessthattheplanehewasontoreapartinmid-airandcrashedonaPacificisland.Fromthereit’sablur,ashisdoctor’sinstinctkicksin:peopleneedhishelp.
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《迷失》第五季开播前就有编剧透露，将会有一名重要角色死去，而之前剧集中埋下了多重伏笔，也将会逐渐收拢，谜底慢慢揭开。这一季主要讲述“六位离岛者为什么要回去”。虽然《迷失》已经有六季完结的大框架，但是第五季的挑战也不小，在第四季那么多冲突制造完之后，剧情的节奏和爆点恐怕会有所放缓。《迷失》中依然有很多很多的谜底有待揭开，这也是剧迷一直牵挂的。和以往闪回闪前的叙事方式不同，第五季主要是岛外和岛上生活的叙事方式为主。
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大家继续探索孤岛的秘密，寻找脱身方法，没想到的是，岛上竟然存在组织严密、早就在此生活的“其他人”。“其他人”将杰克（马修·福克斯MatthewFox饰）、凯特（伊万杰琳·莉莉NicoleEvangelineLilly饰）、索亚（詹姆斯·福特JamesFord饰）抓进了监狱，他们设法逃脱，帮助杰克逃脱的是“其他人”中一个叫朱丽叶特的女人（伊丽莎白·米切尔ElizabethMitchell饰），她跟着杰克来到营地，又揭露了岛上存在过的“达摩计划”，而今“其他人”的领导者本（迈克尔·爱默生MichaelEmerson饰）正是曾摧毁“达摩计划”的人。朱丽叶特到达营地，似乎带着本赋予她的使命，即带走幸存者中的孕妇……
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彼得（乔尔·金纳曼 Joel Kinnaman 饰）曾经是一名精明强干的特种兵，因为一场意外而锒铛入狱，身陷囹圄的彼得被告知可以获得提前释放的机会，但作为交换，彼得必须成为联邦调查局的线人，暗中协助调查局派出的卧底，合力将黑帮老大拉下马。 心心念念妻子的安危，彼得接受了联邦调查局开出的条件，哪知道任务刚刚执行没多久，卧底就曝光了身份惨遭杀害。黑帮老大要求彼得补偿由于他的失误而给帮派造成的损失，进一步命令他回到监狱中，在那里暗中进行毒品交易。与此同时，彼得的举动也引起了纽约警方的注意，一时之间，彼得被夹在三股强大的势力之间，每天都徘徊在死亡边缘。
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影片聚焦臭名昭著的波士顿扼杀者谋杀案：1962年到1964年，13名单身女性在公寓被袭击、性侵、勒死，警方经调查锁定嫌犯Albert DeS alvo，后者认罪被判终身监禁，之后在监狱被人杀死。此案存在诸多疑点，真正的连环杀手和杀害DeSalvo之人至今仍是谜。