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杰森·伯恩事件引起连锁反应，踏脚石（Treadstone）计划以及CIA用药物控制强化特工的行径通过报纸公之于众，令其幕后人物坐立不安。为了阻止满盘皆输的局面出现，CIA高层决定中止该计划，并将相关特工人员以及科学家从行动中抹杀。在此后的日子里，那些深藏在国家政治最底层、依靠蓝绿药丸执行各种绝密任务的特工相继殒命，而负责染脏双手的执行人——前美国空军上校艾瑞克·贝尔（爱德华·诺顿 Edward Norton 饰），正慢慢将屠刀伸向隐藏在位于阿拉斯加崇山峻岭、暴雪深山中的特工艾伦·克劳斯（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）。
突如其来的炮火袭击令艾伦意识到自己所处的危险境地，在之后的日子里，他不仅要在昔日同伴的追杀中求生，还必须设法找到那曾为他提供源源不断体能和智力的蓝绿药丸……
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拥有不死之身的死侍韦德·威尔森（瑞恩·雷诺兹 Ryan Reynolds 饰）继续在惩恶扬善、毒舌嘴贱的路上绝命狂奔，与此同时他和女友瓦内莎（莫蕾娜·巴卡林 Morena Baccarin 饰）的爱情逐渐升华，两人全新期待新生命的到来。谁知命运难测，因瓦内莎意外身亡，韦 德万念俱灰，绝望地渴求生命的终结。在他最失落的时候，钢力士和少年弹头等将他领走，成为X战警中的一员。在某次行动中，死侍因袒护暴走的14岁变种人拉塞尔（朱利安·迪尼森 Julian Dennison 饰）而随同对方被关入冰盒监狱。没过多久，来自未来的电索（乔什·布洛林 Josh Brolin 饰）闯入监狱，意图杀死在未来引起无数灾难的拉塞尔。
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在东京前往盛冈一趟疾驰的列车上，有五名杀手，他们发现各自的任务其实有着关联。于是问题变成了：谁能活着下车？终点站又有什么在等待着他们？
影片改编自伊坂幸太郎小说《瓢虫》。