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某大学文学史专业的学生张庆熟读古典名著，但他用现代观念剖析古代文学史的论文命题不被叶教授所认可。为了让叶教授成为自己的研究生导师，张庆决定通过写小说的方式，进一步阐述自己想要表达的观点。
在他的小说中，身世神秘的少年——范闲，自小跟随奶奶生活在海边小城澹州，随着一位老师的突然造访，他看似平静的生活开始直面重重的危机与考验。在神秘老师和一位蒙眼守护者的指点下，范闲熟识药性药理，修炼霸道真气并精进武艺，而后接连化解了诸多危局。因对身世之谜的好奇，范闲离开澹州，前赴京都。
在京都，范闲饱尝人间冷暖并坚守对正义、良善的坚持，历经家族、江湖、庙堂的种种考验与锤炼，书写了光彩的人生传奇。
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家家有本难念的经，何况是一个富甲天下的大家庭。王玉廷老先生一手创立了皇庭酒店，并将其发展到5星级的连锁酒店集团，按说他的一生应该很满足，很快乐了。但是，现在他却一直为三个儿子而苦恼。长子启业和次子启志一直在为酒店的继承权斗得你死我活，两人虽然表面上和和气气，背地里却明争暗斗，这一切王老先生都看在眼里。而最令他揪心的是小儿子启杰，启杰一直无所事事，和街头的古惑仔无异。启杰是王老先生和何洁云生的儿子，而非正室夫人所生，所以一直都恨自己的父亲这些年来对不起他们两母子。就在这个错综复杂的家族情仇纠缠在一起的时候，王老先生去世了。
本以为三个儿子会斗到你死我活争夺家产，不料半路杀出一个高峰成为了皇庭酒店的继承人。当众人还摸不着头脑时，高峰又利用手段将皇庭酒店的大部分股份弄到手。这下，三兄弟被迫站到了同一阵线，共同对付高峰这个外来入侵者。
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承接前一辑的《妙手仁心》，两年后，风流不羁的黎国柱与冷静聪明的江新月，为延续两人的爱情，保持着亲蜜爱人却不愿同居的两性关系。江新月的弟弟江满月因艾滋病发已逝世，离去前数月，满月于街上拾回小狗仔仔，成为轮流寄养于各人家中的小狗。张创业与周淑茵已婚且于英国定居，而乐观多言的张家裕与凌少霞则于非洲穷乡中从事医疗工作。当周遭各人各有离合时，程至美仍坚守着他的岗位及人生态度，拯救病人于死亡边缘，每天盼望着昏迷两载的女友唐姿礼醒过来。
一切在院长罗孝齐领导下，平淡如水，直至三位年青医生的加入，为原有这班人添加了欢笑及动力，从而对自我及生命有进一步的了解。
何心妍是富家女，跟同样出身豪门的风流医生林敏智本是恋人，但程至美的出现使她认识到什么才是细水长流的爱情。
黎国柱和助手阮朗平日夕相对，二人最终经不起诱惑，背着江新月发展另一段感情。后来阮朗平对江新月感万分歉疚，宁愿独自离开香港。不久，远方传来阮朗平怀孕的消息，黎国柱知道后即推测自己就是孩子的父亲，情急下向江新月自揭偷情真相。
杏林先锋再创生命奇迹，却无法抚平感情上的创伤。程至美和黎国柱这两位大国手，在医学上屡创奇迹，面对感情时却感到无能为力。
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移花宫主邀月因爱成恨，追杀江枫、花月奴夫妇，但追杀途中，江枫、花月奴二人却离奇中毒身亡。邀月一怒定下毒计，把江枫的一双孪生儿子分开抚养，企图令亲兄弟长大后互相仇杀以泄愤。十余年后，这双孪生兄弟长大成人，花无缺在移花宫中被邀月教授超卓武功，而小鱼儿则在恶人谷中长大，从四大恶人身上学得诡计多端，将阴谋诡计运用的炉火纯青。花无缺和小鱼儿分别奉命追寻南天宝藏，二人不期而遇，结成好友，并同时结识了铁心兰、苏樱及张菁等几位姑娘，发展了几段爱恨交缠的爱情故事。最后，邀月逼花无缺与小鱼儿作生死决斗，小鱼儿凭借机智查出邀月奸计，并且揭穿杀父母仇人江别鹤及江玉郎祸害江枫的阴谋，在得知身世后，兄弟二人合力，将众魔消灭。
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武当弟子张翠山与天鹰教殷素素相恋，却因正邪之分，被江湖各派逼迫。二人和义兄金毛狮王谢逊流落冰火岛，诞下张无忌。回到中原后，父母因不堪压力自刎，张无忌自此孤苦伶仃，还身中玄冥神掌，生命垂危。
在机缘巧合下，张无忌被带入昆仑山，不仅习得九阳神功，解了寒毒，还在光明顶密道中领悟了乾坤大挪移。出山后，他凭借高强武功化解了明教的危机，成为明教教主。
感情上，张无忌与赵敏、周芷若、小昭、殷离四人有着剪不断理还乱的情感纠葛。赵敏是蒙古郡主，为了张无忌不惜与家族决裂；周芷若本是温柔善良的女子，却因门派和江湖纷争，与张无忌渐行渐远；小昭甘愿为张无忌远赴波斯，成为明教圣女；殷离虽痴恋张无忌，却最终香消玉殒。
武林中，江湖各派纷争不断，元朝势力也在暗中搅局。张无忌心怀天下，周旋于各方势力之间，带领明教抗击元朝，试图恢复汉家河山。在一系列的爱恨情仇与江湖纷争后，张无忌最终携赵敏退隐江湖，过上了逍遥自在的生活，江湖也在历经风雨后，迎来了短暂的平静。
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本剧取材于《聊斋志异》中的六个故事。《封三娘》：灵狐封三娘为百姓打抱不平进入孟家，却发现孟家的坏名声只是遭人陷害，于是帮助孟家脱险，收获了自己的爱情。《阿绣》：狐女花月冒充人间女子阿绣，与刘子固纠葛，她从贪婪人间爱情滋味，到明白人间真爱，最后牺牲自己，成全了真正的阿绣与刘子固。《婴宁》：天性爱笑的狐女婴宁来到王子服家，从为了弄清母亲被王家残害的往事，到王家遇险时，婴宁以德报怨，赢得了所有人的尊重。《胡四相公》：胡四本是法力高强的男狐，因贪酒与富家公子张生结为挚友，他帮助张生寻得美好姻缘后潇洒离去。《长亭》：收妖人石太璞助狐族驱妖，狐族老父答应将长女长亭许配给他，却一再反悔，石太璞不计前嫌拯救狐族，最终得以与长亭结成良缘。《恒娘》：陶恒是九尾狐，华丽端庄，守护着狐族。同时，与守护一方、尽职尽责的狐族族长柳长言“假戏真情”，上演了一场女追男的嬉闹情缘。
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朱承开本为刑事侦缉处警员，然而因为性格火爆与上司不合，愤然辞去了警队的职位，转而成为了保联保安顾问公司调查科经理，后来和相识多年的同事兼好友王一正、高仁一起联手破获过不少难解奇案。事业上颇为不顺的承开在感情上也经历了滑铁卢，他结识了活泼可人的林茜并展开追求，两人之间一直分分合合没有定数。后承开与林茜因误会而分开，一正便顺势赢得美人归。与此同时，承开的前女友宋洛汶也出现在了承开的面前，承开以为两人重遇可和洛汶重修旧好之际，却被洛汶存心戏弄，更因此被牵涉卷入“婚宴毒杀案”。朱承开在经历了种种意外事件之后才发现，在洛汶的背后，隐藏了许多的秘密，而他在追查真凶过程中林茜与一正感情也发生波折，而林茜被卷入了危险的凶杀案之中难以自拔。最后承开选择周丽云后又与洛汶分手，最终大家成为朋友。